INDICAZIONI ALL'IMPIANTO DI ICD ALLA LUCE DEI NUOVI TRIALS

Dott. Giacinto PETTINATI

Divisione di Cardiologia - Ospedale Civile "F.Ferrari" - Casarano (Le)

09/01/2001 

La morte improvvisa è una delle maggiori cause di mortalità nel mondo occidentale, con un'incidenza di 500.000 casi per anno negli Stati Uniti e di 400.000 casi per anno in Europa. (1-2)

Numerose opzioni terapeutiche farmacologiche e non farmacologiche, sono state valutate per il trattamento dei pazienti sopravvissuti a episodi di tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare. Tra queste il defibrillatore impiantabile è andato sempre più imponendosi quale  rimedio terapeutico nell'ultimo decennio. L'uso dell'ICD si è basato su alcune premesse:

-    Negli ultimi anni c'è stata una diminuzione della mortalità totale cardiaca, ma la percentuale  di morte improvvisa è rimasta stabile intorno al 50% (3).

-         La bassa frazione di eiezione (F.E.) è considerata il più potente predittore di mortalità nelle cardiopatie. (4)

-         In pazienti con tachiaritmie maligne e disfunzione ventricolare sinistra la ricorrenza di aritmia è intorno al 50% a tre anni e la morte improvvisa al 30% a cinque anni. (5)

-         Gli studi sulla terapia farmacologia antiaritmica hanno sollevato notevoli dubbi sull'efficacia e sul beneficio totale (6) (7) (8)

TRIALS DI PREVENZIONE SECONDARIA

DUTCH

In questo studio sono stati arruolati 60 pazienti consecutivi con arresto cardiaco secondario a tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, con pregresso IMA oltre le quattro settimane e aritmia ventricolare inducibile alla stimolazione programmata.

I pazienti erano randomizzati alla terapia convenzionale farmacologia con farmaci di classe 1 A - 1 C e classe 3 (amiodarone) in numero di 31 e  all'impianto di ICD in numero di 29. L'età media era di 57 +- 10 anni e la F.E. ventricolare sinistra era 0,30 +- 0,11. L'obiettivo primario dello studio era di comparare l'efficacia ed i costi delle due strategie. L'outcome principale includeva la mortalità totale, le sincopi prolungate con segni di arresto circolatorio e l'insufficienza di pompa richiedente trapianto cardiaco. Dopo 24 mesi di follow up, la mortalità totale era del 35% nel braccio farmacologico e 14% nel braccio ICD con riduzione del 63%. Per quanto riguardava gli eventi totali il vantaggio complessivo era a favore dell'ICD del 73%.  E' da osservare che durante lo studio 14 pazienti del gruppo farmacologico sono stati poi sottoposti ad impianto di ICD. C'è da sottolineare  che lo studio oltre che da un ridotto numero di pazienti è stato inficiato da questo cross-over. La terapia ICD era più efficace ma anche più costosa rispetto alla terapia farmacologica con un costo di 200.000 dollari per anno di vita salvato. (9)

AVID

Nello studio (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator) erano arruolati pazienti che avevano già presentato una F.V.  una T.V.  sostenuta con sincope o associata ad una F.E. < 40%. I pazienti erano randomizzati ad un trattamento con farmaci di classe 3 (amiodarone 97,4%, sotalolo 2,6%) oppure impianto di ICD.

L'obiettivo primario era lo studio della mortalità totale. Il trial fu interrotto prematuramente per il raggiungimento dell'outcome primario prima del previsto. Al tempo dell'interruzione erano stati arruolati 509 pazienti nel gruppo farmacologico e 507 nel gruppo ICD, l'età media era 65 +-11 anni, la F.E. era 0,31 +- 0,13. Il 45% dei pazienti aveva avuto F.V., il 55% T.V. sostenuta. Dopo 18,2 +- 12,2 mesi di follow-up la frequenza di mortalità era 22% nel braccio farmacologico e 15,8% nel braccio ICD con una riduzione netta del 38% in quest'ultimo. (10)

CASH

Nello studio (Cardiac Arrest Study Hamburg) furono arruolati pazienti che erano stati risuscitati da un arresto cardiaco per F.V. o T.V. documentate ed erano randomizzati ad un trattamento antiaritmico con metoprololo, propafenone ed amiodarone oppure ad impianto di ICD. L'endpoint primario era lo studio della mortalità totale, l'endpoint secondario includeva la morte improvvisa e la ricorrenza di arresto cardiaco. Il braccio dei pazienti in trattamento con  propafenone fu interrotto prematuramente dopo 11 mesi di follow-up per una evidente più alta mortalità in questo gruppo (29,3%) comparato a quello con ICD (11,5%). L'arruolamento fu continuato assegnando i pazienti alla terapia farmacologica con metoprololo o amiodarone oppure all'impianto di ICD e precisamente 189 pazienti nel primo e 99 nel secondo. Dopo un follow-up di due anni si aveva una riduzione di mortalità del 39% nel gruppo ICD. Dopo nove anni più recentemente la riduzione di mortalità totale era del 24,7% mentre la riduzione di morte improvvisa del 60,6%. (11)

CIDS

Lo studio (Canadian Implantable Defibrillator Study) era condotto su pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero o F.V., T.V. sostenuta documentata con sincope o angina, F.E.<35%, T.V. inducibile. I pazienti erano randomizzati a terapia farmacologica con amiodarone o impianto di ICD. L'endpoint primario era la mortalità totale. Furono arruolati 659 pazienti, 331 nel braccio amiodarone, 328 nel braccio ICD. Dopo un follow-up di tre anni la mortalità totale era 30% nel primo braccio e 25% nel secondo con una riduzione complessiva del 20%. E' da notare che il 16% del gruppo amiodarone durante lo studio ebbe l'impianto di ICD. (12)

Le conclusioni che si possono trarre da questi studi indicano che la terapia con defibrillatore impiantabile è superiore ai farmaci antiaritmici nel prolungare la sopravvivenza e che dovrebbe essere considerato di prima scelta per i pazienti con aritmie ventricolari emodinamicamente non tollerate.

Dimostrato che il defibrillatore impiantabile è un valido approccio al trattamento dei pazienti con tachiaritmie ventricolari sostenute, si deve aggiungere che la tachicardia ventricolare non sostenuta nei pazienti con precedente infarto e con disfunzione ventricolare sinistra si associa ad una mortalità intorno al 30% a due anni. La terapia farmacologica è stata largamente usata nelle T.V. sostenute ma non è stato mai dimostrato che con questo trattamento si sia ottenuta una migliorata sopravvivenza. Alla luce di queste considerazioni l'impianto di ICD è stato ipotizzato come un'efficace protezione contro la morte improvvisa nei pazienti con malattia coronarica o con cardiopatia dilatativa che hanno aritmie ventricolari spontanee asintomatiche. Di qui l'ipotesi di una prevenzione primaria della morte improvvisa in sottogruppi di pazienti ad alto rischio di aritmie ventricolari.

TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA

MADIT

Il Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial, è' stato il primo studio ad analizzare lo studio profilattico dell'ICD. In 32 ospedali negli stati Uniti ed in Europa  sono stati seguiti per cinque anni 196 pazienti con  età di 25-80 anni che avevano una F.E. <35%, un episodio di T.V. non sostenuta, un precedente IMA, una T.V. inducibile ma non sopprimibile con procamide. I pazienti che erano assegnati all'impianto con ICD erano 95, quelli alla terapia medica convenzionale 101. Dopo un follow-up medio di 27 mesi la mortalità totale era 15% nel gruppo ICD e 38% nel gruppo farmacologico con una riduzione di mortalità del 54% nel primo. E' importante sottolineare che la terapia convenzionale era rappresentata nel 74% da amiodarone, 8% da beta bloccante, 10% da antiaritmici della classe1, 7% da sotalolo. Nel gruppo ICD l'apparecchio ha funzionato con almeno una scarica terapeutica nell'85% dei pazienti a dimostrazione che l'indicazione all'impianto era esatta. Questo trial di prevenzione primaria ha dimostrato un beneficio molto significativo nei pazienti eligibili. (13)

CABG patch

Il Coronary Artery Bypass Graft patch ha studiato il ruolo profilattico dell'impianto ICD dei pazienti sottoposti a bypass per malattie coronariche. L'ipotesi dello studio era di verificare se l'impianto di defibrillatore durante l'intervento chirurgico avesse potuto migliorare la sopravvivenza dei pazienti ad alto rischio di morte improvvisa. I criteri di inclusione erano: necessità di bypass aorto coronarico, F.E.<38%, presenza di potenziali tardivi all'elettrocardiogramma ad alta risoluzione. Furono arruolati 446 pazienti nel gruppo ICD e 454 nel gruppo di controllo. L'endpoint primario era la mortalità totale. Durante il follow-up medio di 32 mesi la mortalità totale era 23% nel gruppo ICD e 21% nel gruppo di controllo. Le ragioni di questi risultati poco favorevoli per l'ICD si possono riassumere così: per i pazienti che richiedono e possono sopportare l'intervento di bypass questo impianto è già da solo molto efficace contro la mortalità e l'insorgenza di aritmie; i potenziali tardivi non sono riconosciuti come indice di rischio molto efficace; sia i signal  averaging sia la F.E. sono stati misurati prima dell'intervento di rivascolarizzazione. Il principio fondamentale tratto da questo studio è che i pazienti senza rischio sufficiente di aritmia non traggono beneficio dalla terapia con ICD. (14)

MUSTT

Il Multicenter Unsustained Tachicardia Trial, valutava l'utilità di una terapia guidata dall'esame elettrofisiologico per ridurre la mortalità in pazienti con alto rischio di morte improvvisa da tachiaritmia ventricolare. Lo studio includeva pazienti con malattie coronariche, F.E. < 40% e T.V. non sostenuta. Sono stati arruolati 2202 pazienti di cui 1435 avevano uno studio elettrofisiologico negativo e furono seguiti in un registro al di fuori del trial, 767 avevano uno studio elettrofisiologico positivo, di cui 704 furono randomizzati. Una parte di questi, 353 entravano in un braccio senza terapia antiaritmica alcuna, 351 erano curati con terapia farmacologica antiaritmica (propafenone, amiodarone, classe 1 A) (45%) oppure con impianto di ICD (46%). Dopo 60 mesi di follow-up la mortalità totale nel gruppo con terapia guidata dallo studio elettrofisiologico era ridotta del 20% rispetto a quello senza alcuna terapia antiaritmica. Più precisamente la mortalità totale era del 51% in meno nel gruppo ICD rispetto a quelli con terapia antiaritmica o senza nessuna terapia. Non c'era infatti differenza significativa di mortalità totale, di arresto cardiaco, o di morte per aritmia tra pazienti con farmaci antiaritmici e pazienti senza nessun trattamento. Dallo studio scaturisce una considerazione: i pazienti con pregresso IMA, F.E. bassa e T.V. non sostenuta presentano un incidenza di arresto cardiaco e di morte improvvisa entro i cinque anni successivi del 32% per i pazienti inducibili (nessuna terapia), 24% per i pazienti non inducibili (nessuna terapia) e 9% per i pazienti inducibili trattati con ICD, cosicché risulta abbastanza alta la percentuale di morte improvvisa nei malati con esame elettrofisiologico negativo. A questo punto l'inducibilità dell'aritmia con lo studio elettrofisiologico non è un requisito fondamentale per decidere di impiantare un defibrillatore. (15)

TRIALS in corso

Sono attualmente in corso di completamento numerosi studi per verificare l'utilità o meno  di impianto di ICD in particolari sottogruppi di pazienti e precisamente:

MADIT II - cardiopatia coronarica, F.E. <30%, 10 PVC o coppie all'holter

DINAMIT - pregresso IMA, F.E. < 30% Hearth Rate Rariability.

DEFINITIVE - cardiopatia dilatativa, F.E. <35%, TV non sostenuta o > 10 PVC/h all'holter

BEST ICD , IMA pregresso, F.E. < 35%, Potenziali tardivi positivi o >10PVC/h all'holter.

SCD HFT, Scompenso Cardiaco II- III classe NHYA, F.E. < 35%.

  CONCLUSIONI

E' evidente che pazienti con T.V. sostenuta o F.V. e pazienti ad alto rischio di queste aritmie hanno necessità di un management strategico. Al momento attuale l'approccio ottimale deve essere individualizzato in ogni paziente. La terapia farmacologica antiaritmica, soprattutto con amiodarone, si è dimostrata talvolta efficace ma nessuno studio ha dimostrato che l'amiodarone aumenta la sopravvivenza, se mai la terapia con amiodarone si associa con effetti collaterali spiacevoli per cui in una larga percentuale di pazienti deve essere interrotta. Da qui è scaturito il grande interesse  per il defibrillatore impiantabile nella prevenzione secondaria e primaria della morte improvvisa.

Alla luce dei predetti trias, pertanto, si può concludere che, seguendo le linee guida delle più accreditate società scientifiche, le indicazioni assolute all'impianto di un ICD sono:

-         Arresto cardiaco da tachiaritmie ventricolare non dovuto a cause reversibili.

-         Tachicardia Ventricolare sostenuta spontanea.

-         Sincope di origine non determinata e Tachicardie Ventricolari sostenute mal tollerate indotte da Studio Elettrofisiologico: con terapia farmacologica inefficace, non tollerata o non preferita.

-         Pregresso IMA con tachicardia ventricolare non sostenuta, F.E. <35%, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta inducibile.

BIBLIOGRAFIA

-         1 - Cappucci A, Boriani G: Drugs, surgery, cardioverter defibrillator: A decision based on the clinical problem. PACE  1993; 16:519-26

-         2 - Gillum RF. Sudden coronary death in the United States. Circulation 1989; 79:756-65

-         3 - Wellens HJJ (Hds), Brugada P. Sudden cardiac death: A MULTIFACTOR PROBLEM. Futura pubblishing Co, N.Y. 1987, 391-400.

-         4 -Volpi A, De Vita C, Franzosi MG, et alt. Determinants of 6 - month mortalità in survivors of miocardial infarction after thrombolisys. Circulation 1993;88:416-429

-         5 - Swerdlow CD, Winkle RA, Mason JW et alt. Determinans of survival in patients with ventricular tachyarrythmias. N. Engl. J. Med. 1983:308:1436-1442

-         6- CAST study . Preliminary report effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1989:321:406-412

-         7- Julian DG. EMIAT . Lancet 1997;349:667-74

-         8 - Cairns J.A . CAMIAT . Lancet 1997;349:675-82

-         9 - Wever PD, DUTCH study - Circulation 1995;91:2195:2203

-         10 - Zipes D. - AVID study, investigators N. Engl. J. Med. 1997;337:1576:1583

-         11 - Kuck H. Cappato R. - CASH study. Circulation 2000;102:748-754

-         12 - Connoly S. CIDS study . American Coll. Of Card. Meeting . Atlanta marzo 1998

-         13 - Moss AJ. Et alt. MADIT study - N. Engl. J. Med. 1996;335:1933-40

-         14 - Bigger GT, CABG patch study, N. Engl. J. Med. 1997;337:1569-75

15 - Trappe Hans Joachim, MUST Study, Implantable cardioverter or drug terapy in patients with  ventricular tachyarrthymias MESPE J. Vol. 2 n.3 pag.111-122: 2000